L’avenir des greffes d’îlots de Langerhans : issues de cellules souches et sans immunosuppression ?

Grâce au succès du protocole d’Edmonton, les Canadiennes et Canadiens qui vivent avec le de diabète de type 1 (DT1) au 21^e siècle ont accès à la transplantation d’îlots de Langerhans comme option de traitement. La procédure consiste en une perfusion sanguine d’îlots contenant des cellules bêta productrices d’insuline et prélevées chez des donneurs décédés compatibles. Beaucoup peuvent ainsi vivre sans injections d’insuline pendant un certain temps après la greffe.

Par contre, malgré leurs résultats très positifs pour de nombreuses personnes vivant avec le DT1, les greffes présentent également des inconvénients importants :

1- Le nombre de pancréas disponibles provenant de donneurs décédés est fortement limité. Actuellement, les greffes sont réservées aux personnes dont la gestion de la glycémie est semée d’obstacles importants, tels que la récurrence des comas hypoglycémiques, malgré un soutien intensif.

2- La greffe nécessite la prise de médicaments immunosuppresseurs à vie, ce qui augmente les risques pour la santé (p. ex., la vulnérabilité aux infections) et, conséquemment, réduit le nombre de personnes admissibles à la greffe et désireuses d’aller de l’avant.

Pallier ces inconvénients pourrait faire en sorte que la transplantation d’îlots de Langerhans devienne, un jour, une option accessible à l’ensemble des personnes vivant avec le DT1. Justement, deux avancées majeures ont récemment été réalisées en lien avec ces obstacles.

1. Les cellules souches pourraient suffire à répondre à la demande.

Les cellules souches peuvent se transformer, et leur production peut être augmentée pour permettre à un plus grand nombre de personnes de bénéficier d’une greffe sans qu’il soit nécessaire d’avoir recours à des donneurs. Avec un traitement attentif, les cellules souches peuvent être amenées à produire de l’insuline et reproduites en quantité illimitée pour la transplantation.

Les anciennes cellules souches peuvent réguler la glycémie

Dans le cadre d’une étude récente, les participants ont reçu 800 millions de cellules productrices d’insuline provenant de cellules souches. Tous les participants étaient insulinodépendants, avaient une perception altérée de l’hypoglycémie (symptômes considérablement réduits ou inexistants au moment de l’hypoglycémie) et avaient subi au moins deux hypoglycémies sévères (< 3 mmol/L) au cours de la dernière année. Les 12 participants qui sont allés jusqu’au bout de l’étude avaient un taux d’HbA1c inférieur à 7 % et une dose d’insuline réduite; au 365e jour, 10 d’entre eux étaient complètement indépendants de l’insuline. Le temps passé dans la cible glycémique a été considérablement amélioré, passant d’en moyenne 50 % au début de l’étude à plus de 93 % à la fin.

Les greffes dérivées de cellules souches nécessitent l’immunosuppression

Bien qu’il y ait eu des effets indésirables sur un grand nombre de participants, ceux-ci ont été jugés légers à modérés; les plus fréquents étaient la diarrhée et les maux de tête. Il est important de noter que cette greffe de cellules souches nécessite toujours un traitement immunosuppresseur, et que la baisse du nombre de globules blancs et l’aggravation de la fonction rénale chez les participants sont probablement attribuables à celui-ci. Malheureusement, deux participants sont décédés au cours de cette étude, soit respectivement 19 et 30 mois après la transplantation. Ces décès n’étaient pas liés à la procédure, mais il est probable que l’un d’entre eux ait été lié à la suppression immunitaire. Des études de plus grande envergure et un suivi à plus long terme sont nécessaires pour mieux comprendre les risques et les avantages de cette procédure, mais elle demeure néanmoins une étape importante vers la possibilité de guérison.

Dans le cadre d’une autre étude, les mêmes îlots dérivés de cellules souches étaient encapsulés pour les protéger du système immunitaire. Le dispositif d’encapsulation était destiné à protéger les îlots contre le rejet ou la réapparition de l’auto-immunité, et il permettait aux cellules de détecter le glucose et de libérer de l’insuline à l’extérieur du dispositif, dans la circulation sanguine. Un essai récent a pu démontrer que cette approche était sûre, mais en l’absence de sécrétion d’insuline, l’essai a été interrompu.

2. La modification de cellules peut aider à prévenir le rejet

Un autre groupe de recherche s’attaque au problème de la suppression immunitaire à l’aide d’une approche différente. Dans un communiqué de presse récent, l’équipe a fait le point sur les six mois suivant la première transplantation réalisée sans médicament immunosuppresseur. Des îlots de Langerhans ont été prélevés d’un donneur décédé puis modifiés (c.-à-d. les gènes liés aux attaques ou à la tolérance immunitaires sont supprimés ou modifiés) pour prévenir la détection immunitaire. Ces cellules « hypoimmunes » ont ensuite été injectées dans l’avant-bras d’un participant. Dans les six mois qui ont suivi, les cellules transplantées ont survécu. Un taux de c-peptide (un marqueur de substitution pour l’insuline) est détectable chez le participant détectable et augmente en réponse à un repas.

Une greffe (sans immunosuppression) réalisée, encore plusieurs à venir

Bien que les résultats de cette transplantation sans immunosuppression soient très intéressants, l’étude a porté sur une seule personne et a été limitée, pour des raisons de sécurité, dans le cadre d’un premier essai. Les prochaines études devront prévoir une dose beaucoup plus volumineuse de cellules pour atteindre l’insulino-indépendance. Elles devront peut-être tester d’autres sites de transplantation et avoir recours à un nombre beaucoup plus important de participants pour étayer les données actuelles. Néanmoins, cette preuve de concept ouvre la voie à l’évolution continue vers la transplantation d’îlots sans immunosuppression.

L’union fait la force : fusionner les cellules souches et l’évasion immunitaire

L’avenir des greffes d’îlots de Langerhans pourrait très bien combiner ces techniques au moyen de la modification des cellules souches pour réduire les complications liées à la suppression immunitaire et augmenter le nombre de cellules disponibles pour les greffes. La fusion de ces avancées pourrait permettre à un plus grand nombre de personnes de bénéficier de greffes à moindre risque et permettre aux personnes auxquelles l’immunosuppression ne convenait pas de bénéficier d’une greffe.

Références :

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Immune suppressant-free transplant study: Carlsson PO, Hu X, Scholz H, Ingvast S, Lundgren T, Scholz T, Eriksson O, Liss P, Yu D, Deuse T, Korsgren O, Schrepfer S. Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression. N Engl J Med. 2025 Aug 4. doi: 10.1056/NEJMoa2503822. Epub ahead of print. PMID: 40757665.
Press release: Sana Biotechnology Announces Positive Six-Month Clinical Results from Type 1 Diabetes Study of Islet Cell Transplantation Without Immunosuppression